Resistenza a ormone tiroideo causata da una mutazione nel recettore per l’ormone tiroideo TRalfa1 e TRalfa2
Il trascritto del gene del recettore alfa per l’ormone tiroideo ( THRA ) è alternativamente spliced ( trasformato ) per generare sia il recettore dell'ormone tiroideo TRalfa1 o una proteina variante che non lega gli ormoni, TRalfa2, la cui funzione è sconosciuta.
Sono stati descritti i primi pazienti identificati con una mutazione in THRA che riguarda sia TRalfa1 che TRalfa2, e sono stati confrontati con i pazienti che hanno resistenza all'ormone tiroideo a causa di una mutazione che colpisce solo TRalfa1, per delineare i ruoli di TRalfa1 e TRalfa2.
Sono state effettuate analisi cliniche, biochimiche e genetiche di un caso indice e dei suoi due figli.
Sono state valutate le caratteristiche fisiche e radiologiche, la funzionalità tiroidea, i marcatori fisiologici e biochimici di azione degli ormoni tiroidei, e la sequenza di THRA.
I pazienti presentavano durante l'infanzia mancata crescita, ritardo dello sviluppo, e stipsi, che sono migliorati dopo il trattamento con Tiroxina, nonostante le normali concentrazioni di ormoni tiroidei circolanti.
Avevano simili caratteristiche cliniche ( macrocefalia, viso largo, acrochordon, disprassia motoria, parlata lenta ), biochimiche ( rapporto subnormale di tiroxina libera: tri-iodotironina libera T3, bassa concentrazione di T3 di inversione totale, alta concentrazione di creatina chinasi, lieve anemia ) e radiologiche ( scatola cranica ispessita ) rispetto alle caratteristiche dei pazienti con resistenza mediata da TRalfa1 all'ormone tiroideo, anche se i pazienti avevano una mutazione eterozigote mis-sense ( Ala263Val ) in entrambe le proteine TRalfa1 e TRalfa2.
TRalfa1 mutante Ala263Val ha inibito la funzione trascrizionale del recettore normale in modo dominante negativo.
Per contro, la funzione di TRalfa2 mutante Ala263Val ha rappresentato la sua controparte normale.
In vitro, alte concentrazioni di T3 hanno ripristinato l’attività trascrizionale di TRalfa1 mutante Ala263Val, e hanno invertito l'inibizione dominante negativa della sua controparte normale.
Alte concentrazioni di T3 hanno ripristinato l’espressione di geni bersaglio sensibili all’ormone tiroideo in cellule del sangue di derivazione del paziente.
TRalfa1 sembra essere il principale prodotto funzionale del gene THRA.
Il trattamento con Tiroxina allevia la resistenza ormonale nei pazienti con mutazioni che interessano questo gene, forse migliorando il fenotipo.
Questi risultati aiuteranno la diagnosi e il trattamento di altri pazienti con resistenza all'ormone tiroideo derivante da mutazioni in THRA. ( Xagena2014 )
Moran C et al, Lancet 2014;2:619-626
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